レキサルティは、「不安」にも効く薬なのか

「レキサルティは、抗精神病薬なのに、なぜうつ病にも使うのですか」

レキサルティについては、「不安にも効きますか」「気持ちを落ち着かせる薬ですか」「抗うつ薬と何が違うのですか」と尋ねられることがあります。

レキサルティは、一般名をブレクスピプラゾールという非定型抗精神病薬です。国内では統合失調症だけでなく、抗うつ薬による治療で十分な効果が得られないうつ病・うつ状態への併用療法、アルツハイマー型認知症に伴う特定のアジテーション症状にも承認されています。

不安症そのものに対する国内の承認適応はありません。ただ、うつ病に強い不安や緊張を伴う方を対象とした解析では、抗うつ薬へレキサルティを追加することで、抑うつ症状や生活機能が改善したという結果があります。一方で、アカシジアという副作用が「不安が強くなった」「じっとしていられない」という形で現れることもあります。

この記事では、国内添付文書、海外の承認情報、臨床試験、『ストール精神薬理学エセンシャルズ』を参照し、作用機序、適応、用量、不安や不安性苦痛への効果、副作用、PTSD研究の現在地を整理します。

レキサルティは、不安症に単独で用いる一般的な抗不安薬ではありません。抗うつ薬で十分に改善しないうつ病に追加した時、不安性苦痛を伴う方でも改善が示されています。ただし、不安が軽くなったように見える変化と、眠気で動けない状態は違います。反対に、アカシジアによる落ち着かなさを元の不安と誤認しないことも大切です。

ドパミンとセロトニンの働きを、一方向に止める薬ではありません

ブレクスピプラゾールは、ドパミンD2受容体とセロトニン5-HT1A受容体には部分アゴニストとして、セロトニン5-HT2A受容体、アドレナリンα1B受容体、α2C受容体にはアンタゴニストとして作用します。

部分アゴニストは、受容体を完全に刺激する薬でも、完全に遮断する薬でもありません。ただし、「ドパミンが多い場所では下げ、少ない場所では上げる」と単純に説明しすぎると、実際の脳内作用を正確には表せません。複数の受容体への作用が組み合わさり、臨床効果と副作用が生じると考えます。

『ストール精神薬理学エセンシャルズ』では、アリピプラゾールと化学的に関連しながらも、よりD2受容体のアンタゴニスト側に寄り、5-HT1A部分アゴニスト作用や5-HT2Aアンタゴニスト作用などにも違いがある薬として説明されています。似た薬ではありますが、同じ効き方や同じ副作用になるとは限りません。

国内の適応は、統合失調症、うつ病への併用、認知症に伴う特定のアジテーションです

「不安に効くことがある」という臨床上の話と、「不安症の治療薬として承認されている」という話は分ける必要があります。また、アルツハイマー型認知症に伴うアジテーションへの使用は、必要時だけ服用する頓服治療ではなく、対象症状を確認したうえで必要最小限の量と期間を検討します。

抗うつ薬で残った症状へ、「追加する薬」です

うつ病では、SSRIやSNRIなどを十分に使っても、落ち込み、億劫さ、不安、悲観、集中困難、生活機能の低下が残ることがあります。レキサルティは、抗うつ薬を置き換えるのではなく、抗うつ薬へ追加することで改善を目指します。

国内のBLESS試験では、抗うつ薬へレキサルティ1mgまたは2mgを6週間追加し、プラセボ追加と比較しました。MADRSといううつ病評価尺度の改善は、1mg群と2mg群のどちらもプラセボ群より有意に大きく、1mgと2mgの平均的な有効性は同程度でした。

この結果は、「2mgに増やせば必ずさらに効く」という意味ではありません。国内添付文書も、まず1mgを用い、忍容性に問題がなく、十分な効果がない場合に限って2mgへの増量を検討するよう求めています。

不安に効果がみられることはありますが、抗不安薬としての即効性とは違います

実際の診療では、抗うつ薬だけでは十分に改善しなかった方へ追加した後に、「頭の中のざわつきが減った」「悪い方へ考え続ける時間が短くなった」「人と話す前の緊張が少し軽くなった」「焦りに押されず一つずつ動けるようになった」と話す方がいます。

この変化は、ベンゾジアゼピン系抗不安薬を頓服して短時間で鎮静される感覚とは異なります。数日から数週間かけて、抑うつ、内的緊張、反芻、易刺激性、睡眠、生活機能が一緒に変化し、その結果として不安が扱いやすくなることがあります。

一方、全般不安症やパニック症などの不安症を対象に、レキサルティ単独の有効性が確立しているわけではありません。「不安があるからレキサルティ」という単純な選び方はせず、うつ病、双極性障害、統合失調症、トラウマ関連症状、薬の副作用など、不安が生じている背景を確認します。

うつ病の「不安性苦痛」を伴う方でも改善が示されています

不安性苦痛とは、うつ病の経過中に、張りつめた感じ、落ち着かなさ、心配で集中しにくい、悪いことが起こりそうで怖い、自分を制御できなくなりそうだと感じる、といった不安症状を伴う状態です。うつ病に強い不安が重なると、症状が重くなり、抗うつ薬へ反応しにくい傾向があります。

抗うつ薬へレキサルティを追加した3つのプラセボ対照試験をまとめた事後解析では、不安性苦痛を伴う群でも、レキサルティ追加群はプラセボ追加群より抑うつ症状と生活機能の改善が大きいという結果でした。2024年の解析でも、内的緊張、睡眠、食欲、億劫さ、喜びを感じにくい状態、悲観的な考えなど、複数の症状で改善が示されています。

ここで示されているのは、「うつ病に不安性苦痛を伴い、抗うつ薬だけでは十分に改善しなかった方」への追加効果です。全般不安症などに対する単剤治療の効果を示した研究ではありません。また、主要試験の後から患者さんを分類した事後解析であり、結果の確実性には限界があります。

合う方では、「不安が消える」より、反応に巻き込まれにくくなることがあります

レキサルティが合う方では、強い高揚感が出るというより、考えが同じところを回り続ける感じが弱くなり、不安があっても別のことへ注意を戻しやすくなる印象があります。

落ち込みと不安が絡み合い、「失敗する気がするので始められない」「悪い結果ばかり考えて決められない」という状態から、少し行動へ移りやすくなる方もいます。いらいらや過敏さが軽くなり、周囲の言葉を必要以上に悪く受け取りにくくなることもあります。

ただし、眠くなって反応が鈍くなったことを「落ち着いた」と評価しないようにします。反対に、アカシジアでそわそわしている状態を「病気の不安が悪化した」と決めつけないことも大切です。

1. 効果としての落ち着き不安は残っていても、考えを切り替え、家事や仕事へ戻りやすくなっている。
2. 抑うつの改善悲観や億劫さが軽くなり、不安のため避けていた行動を少し試せるようになっている。
3. 鎮静としての動きにくさ心配する力も減ったように感じるが、眠気やだるさで生活全体の活動性が落ちている。
4. アカシジア内側から急かされる、脚を動かしたい、座っていられない、じっとしているほどつらい。
5. 軽躁・躁状態睡眠が少なくても平気になり、会話、活動、出費、いらいらが急に増えている。

PTSDでは第III相試験まで進みましたが、まだ承認された治療ではありません

PTSDについては、レキサルティ単独ではなく、セルトラリンとの併用を検討する臨床試験が行われました。開発は第III相試験まで進み、成人PTSDを対象とした一つの試験では、セルトラリン単独より、レキサルティを追加した群でPTSD症状の改善が大きいという結果が得られました。

しかし、別の第III相試験では、2mgまたは3mgのレキサルティをセルトラリンへ追加しても、セルトラリン単独との間に有意差を示せませんでした。試験ごとに結果が一致していないため、肯定的な研究だけを取り上げることはできません。

米国では3つの無作為化試験をもとにPTSDへの効能追加が申請されましたが、2025年9月、FDAは有効性を裏づける十分な証拠がないとして、現状の申請内容では承認できないと通知しました。開発を続ける場合は、追加の適切な陽性試験が必要とされています。

国内のうつ病では、通常1mgを抗うつ薬へ追加します

1. うつ病・うつ状態1日1回1mgを、SSRI、SNRI、ミルタザピンなどへ併用します。忍容性に問題がなく、十分な効果がない場合に限り2mgへ増量できます。
2. 統合失調症1日1回1mgから始め、4日以上の間隔をあけて増量し、通常2mgを用います。状態により用量を調整します。
3. アルツハイマー型認知症に伴うアジテーション0.5mgから始め、1週間以上の間隔をあけて1mgへ増量します。効果不十分で忍容性に問題がない場合に限り2mgを検討します。
4. 米国のうつ病0.5mgまたは1mgから始め、目標2mg、最大3mgとされています。海外用量をそのまま国内診療へ当てはめることはできません。

国内のうつ病では、1mg開始後およそ6週間を目安に2mgへの増量が必要かを検討します。2mgへ増量した後も効果が得られない場合は漫然と続けず、治療方針を見直します。

変化がゆっくり積み上がり、用量変更後もすぐには安定しません

ブレクスピプラゾールの消失半減期は約91時間と長く、毎日服用すると体内濃度はゆっくり積み上がります。そのため、開始や増量の翌日だけを見て効果や副作用を判断する薬ではありません。

長い半減期は、1回の飲み忘れで血中濃度が急落しにくい一方、増量後のアカシジアや眠気などが遅れてはっきりする可能性も意味します。効かないと感じて短期間に増量したり、副作用が出た時に自己判断で調整したりせず、時間経過を含めて評価します。

最も見分けたい副作用は、アカシジアです

アカシジアは、内側から急かされるような不快感があり、じっと座っていられず、脚を動かす、歩き回るといった症状が出る副作用です。本人は「不安がひどくなった」「焦って仕方がない」と表現することがあります。

国内のうつ病試験では、アカシジアは1mg群で6.0％、2mg群で23.6％に報告されました。2mg群では1mg群より発現割合が高く、増量すれば利益だけが増えるわけではありません。

「何が心配か」を言葉にでき、その内容に沿って不安が動くなら元の不安症状を考えます。一方、理由を説明しにくい身体的なそわそわ、脚を止められない感じ、座るほど悪化するつらさが開始・増量後に出た場合は、アカシジアを疑って早めに相談します。

体重、眠気、代謝、動きの変化も確認します

国内のうつ病試験では、体重増加が1mg群で5.6％、2mg群で6.5％、振戦が1mg群で5.6％、2mg群で4.5％、血中プロラクチン増加が1mg群で2.4％、2mg群で5.3％に報告されました。

• 体重・代謝：ほかの一部の抗精神病薬より影響が小さいとされることがありますが、体重増加、高血糖、脂質異常の危険がゼロではありません。体重、血糖、脂質を必要に応じて確認します。
• 眠気・めまい：運転や危険作業に影響することがあります。仕事中の眠気や反応速度の変化も確認します。
• 不眠・焦燥・振戦：元の不安、アカシジア、薬による賦活、軽躁・躁状態を区別します。
• 錐体外路症状：身体のこわばり、動作の遅さ、ふるえ、落ち着かなさ、不随意運動などに注意します。
• プロラクチン：月経、乳汁分泌、性機能などの変化がある場合は相談してください。

買い物、賭け事、性行動、過食などの衝動にも注意します

米国の添付文書では、病的賭博、買い物、性行動、過食など、強い衝動を抑えにくくなる可能性が注意されています。本人は変化を自覚しにくいことがあり、家族が先に気づく場合もあります。

「気分が良くなって活動的になった」だけに見えても、出費が増えた、賭け事を始めた、食行動や性行動が急に変わった場合は、軽躁・躁状態や衝動制御の問題を含めて早めに共有してください。

CYP2D6とCYP3Aに関係する相互作用があります

ブレクスピプラゾールは主にCYP2D6とCYP3A4で代謝されます。パロキセチンなどのCYP2D6阻害薬、クラリスロマイシンや一部の抗真菌薬などのCYP3A阻害薬を併用すると血中濃度が上がり、リファンピシンなどのCYP3A誘導薬では下がる可能性があります。

抗うつ薬との併用を前提とする薬だからこそ、併用薬による濃度変化を確認する必要があります。市販薬やサプリメントを含め、服用中の薬を共有してください。

早めの医療評価が必要な変化

1. 高熱、強い筋肉のこわばり、意識の変化、大量の発汗悪性症候群の可能性があります。
2. 口や舌、顔、手足が勝手に動く遅発性ジスキネジアなどの評価が必要です。
3. 強い口渇、多飲、多尿、著しいだるさ高血糖や糖尿病悪化の可能性があります。
4. 片脚の腫れや痛み、突然の胸痛、息苦しさ静脈血栓症や肺塞栓症などの可能性があります。
5. 死にたい気持ちの増加、強い衝動性、攻撃性開始初期や用量変更時は特に注意し、本人だけで抱えず医療機関へ共有してください。
6. 眠らなくても平気な高揚、活動や出費の急な増加軽躁・躁状態や衝動制御の変化を確認する必要があります。

働く方では、「静かになった」より「生活が回るようになったか」を見ます

不安や反芻が軽くなり、メールを書き始められる、会議後の振り返りが短くなる、帰宅後も最低限の生活ができるようになるなら、生活機能の改善として意味があります。

一方、眠気で仕事の能率が落ちる、そわそわして座っていられない、帰宅後に動けない、体重増加が負担になる場合は、治療の利益とコストを見直します。出勤できたかだけでなく、睡眠、集中力、活動後の消耗、食欲、体重、衝動性まで確認します。

薬を追加して仕事量や職場環境を無理に押し切るのではなく、必要に応じて休養、業務量、勤務時間、相談先も調整します。

まとめ

レキサルティは、ドパミンD2受容体とセロトニン5-HT1A受容体への部分アゴニスト作用、5-HT2A受容体などへのアンタゴニスト作用を持つ非定型抗精神病薬です。

国内では統合失調症、既存治療で十分に改善しないうつ病・うつ状態への併用療法、アルツハイマー型認知症に伴う特定のアジテーションに承認されています。不安症の承認薬ではありませんが、抗うつ薬で十分に改善しないうつ病に不安性苦痛を伴う方でも、追加療法による改善が研究で示されています。

PTSDではセルトラリンとの併用試験が第III相まで進みましたが、陽性試験と陰性試験があり、米国FDAは2025年に現データでの承認を認めませんでした。現時点では研究段階です。

合う方では、不安や反芻に巻き込まれる時間が減り、生活へ戻りやすくなることがあります。一方、アカシジア、体重増加、眠気、代謝異常、錐体外路症状、衝動性の変化に注意が必要です。「不安が減ったか」だけでなく、自然に動けるようになったのか、副作用で反応が変わったのかまで確認して選ぶ薬です。

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参考資料

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本記事は一般的な医学情報の提供を目的としており、個別の診断や処方変更に代わるものではありません。研究段階の効果や海外の承認内容は、国内の保険適用を意味しません。服用中の薬を自己判断で開始・増減・休薬・中止しないでください。